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辐照血

 
    1965年,Hathaway报道了2例先天性免疫缺陷患儿,在输血后数周内出现消瘦、转氨酶升高、发热、皮疹、腹泻,并最终死亡。这就是关于输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)的最早记录。后来这类报道日益增多。据美国国立症研究所报道,大剂量化疗及放疗患者所引起TA-GVHD的发生率可达15~20%左右,死亡率达90%以上。它是输血最严重的并发症之一。 TA-GVHD几乎是致命性的,但它是可以预防的,血液辐照正是目前的最佳选择。
 
一、辐照血概念  
所谓辐照血主要是指经过一定剂量的放射线(γ射线、x射线)照射处理后输给患者的全血或成分血。血液辐照的目的是预防输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)。
 
二、血液辐照原理
γ射线辐照预防TA-GVHD的原理是利用放射性同位素137Sc或60Co衰变中产生的射线穿透有核细胞,直接使细胞核的DNA产生不可逆的损伤并干预其正常的修复过程,造成淋巴细胞丧失有丝分裂的活性和停止增殖。
 
三、输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)
1 定义:
TA-GVHD是指免疫缺损或免疫抑制的患者不能清除输人血液中的具有免疫活性的淋巴细胞,使其在体内殖活、增殖,将患者的组织器官识别为非己物质,作为靶标进行免疫攻击、破坏的一种致命性输血并发症。它起病突然,不易诊断,进展迅速,疗效较差,死亡率高达90~100%。
2 TA-GVHD发生率
(1) 一般受血者:0.01%~0.1%(日本1/874;美国1/7174;加拿大1/1664;德国1/3144)  
(2) 恶性淋巴瘤病人:0.1%~2.0%  
(3) 强化疗后:15%~20%(美国国家癌症研究所1995年报告)  
(4) 成人心脏手术病人:0.28%(4/1439)(日本Nagoya大学,回顾性调查,Transfusion 1998,38:117-1118)  
(5) 放化疗免疫功能低下血液病患者中:2%(4/200)(北京大学人民医院,临床血液学杂志2000,13:153-155)
 
3 TA-GVHD发生的条件
   (1) 受体的免疫状态
     主要是受血者先天性或继发性细胞免疫功能低下或受损,没有能力清除输入体内血液中的具有免疫活性的淋巴细胞,从而使其在体内殖活,增殖。殖活的细胞将受者的组织器官识别为非己物质,并作为靶标进行免疫攻击和破坏。例如先天性免疫缺陷的婴儿、接受大剂量攻击性化疗的急、慢性白血病、淋巴瘤、实体瘤的患者和换血治疗的新生儿以及氟达拉滨类药物引起的免疫抑制。
   (2) 供、受体之间的组织相容性(HLA抗原性)
     a.直系亲属间输血特别是Ⅰ、Ⅱ级亲属,例如双亲的血液输给子代。Ⅰ级亲属间输血合并TA-GVHD的预测危险性较非亲属间输血,在美国人群中高12倍;德国人高18倍;日本人则高21倍。
     b.HLA纯合子供体输给无关杂合子的受体,其具有共同的单倍体不同群体比率(发生TA-GVHD的风险率):美国为1/17700~1/39000;德国为1/6900~1/48500;日本为1/1600~1/7900。中国人口众多,每年可能发生TA-GVHD更多。
   (3) 输入血液中含有免疫活性的淋巴细胞
     诱发人类TA-GVHD所需输入异基因的淋巴细胞的数量尚不清楚,有研究表明引起TA-GVHD的受体输入淋巴细胞数量应大于107/kg,如若低于105/kg则不会引起TA-GVHD。但有报道对免疫缺陷的儿童仅 104/kg淋巴细胞即引发TA-GVHD。 总之输入供体的淋巴细胞数量越多其病情越严重, 死亡率也就越高
 
4 TA-GVHD的主要临床特征     
(1) 患者输血后1~2周出现发热反应、斑丘疹样皮疹、恶心、呕吐、腹泻等消化道紊乱以及肝炎等。  
(2) 有66%的患者出现由骨髓增生不良引起的全血细胞减少。
(3) 患者的整个病程常常是逐渐耗竭直至死亡,且99%死于感染。
 
5 TA-GVHD的诊断
TA-GVHD不易诊断,大多报道的病例多为死亡后确诊,由于其缺乏特异性症状和体征,极易误诊为其它疾病,多数患者死亡迅速,故临床医生很难判断患者所出现的一系列临床症状与输血有关。有关诊断思路可以考虑如下:
(1) 输血后1~2周出现皮疹、发热、全血细胞减少,有时出现肝功异常和消化道症状,又不能用原发病完全解释,应考虑本病的可能性;
(2) 皮肤活检是最容易做的早期组织学诊断,可出现表皮细胞核异常,皮肤基底层变性、液化,嗜酸性细胞成卫星状坏死,真皮与表皮交界部位单核、淋巴细胞浸润;
(3) 供、受体细胞基因或DNA分析,但他们不能作为TA-GVHD的重要指征,因为嵌合体状态仅在输血后12周暂时存在;
(4) 多态等位基因分析、检测HLA多态标志物时采取外周血、皮肤、指甲碎片,用PCR扩增直接染色、微卫星、合成寡核苷酸探针检测。在受体内测出供体淋巴细胞植活的证据,可以作出TA—GVHD的可靠诊断。
 
6 TA-GVHD的治疗
TA-GVHD虽然发生率低但死亡率极高,治疗效果极差,可以采用高剂量类固醇治疗,但其效果并未被证实。其它试验性治疗硫磺嘌呤、甲氨喋呤和抗胸腺细胞球蛋白等,但没有一种药物有显著疗效。其它处理涉及到对全血细胞下降的一些支持性疗法,如抗生素、抗霉菌药物和一些血液制品。尽管采取积极治疗措施,但不能降低其死亡率,由此可见本病的预防极为重要。
 
7 TA-GVHD的预防   
⑴ 严格控制输血适应证。  
⑵ 过滤去除活性淋巴细胞。白细胞过滤器可除去2~3对数级的淋巴细胞,可以明显减低TA-GVHD的发生率,并可降低输血后非溶血性发热反应的发生率,开封市中心血站自2002年4月对所有红细胞制品进行白细胞除滤,减少了许多临床输血反应。值得一提的是,虽然滤除白细胞可以减少TA-GVHD,但不能完全杜绝TA-GVHD的发生。  
⑶ 对组织相容性复合体抗原进行修饰。  
血液辐照。目前认为输血前对血制品进行照射,是预防TA-GVHD惟一有效的方法。其机制是:淋巴细胞对γ射线敏感,通过适当剂量的γ射线照射,可使免疫活性淋巴细胞灭活,丧失增殖能力。而对红细胞、血小板的功能及凝血因子活性影响不大。
 
8 TA-GVHD的高危人群
国外资料表明,TA-GVHD在一般受血者中的风险为0.01%~0.1,在高危人群中则为0.1%~2.0%;北京大学人民医院的一项调查表明,在放化疗免疫功能低下血液病患者中为2%。由于TA-GVHD一旦发生,患者几乎全部死亡,必须重视预防,大力推广应用辐照血。所以,我们要关注TA-GVHD的高危人群
 
三、辐照血的适应症
1 美国血库联合会标准委员会确定了必须接受辐照血的标准(1996年制定,参见2002年出版的AABB技术手册第14版):
(1)对胎儿进行子宫内输血;  
(2)有选择性的免疫功能不全或免疫损害的受血者;  
(3)献血者与受血者有血缘关系;  
(4)受血者曾接受过骨髓移植或外周血干细胞移植;  
(5)HLA配合或血小板配合的血小板受血者。
 
2 日本输血学会、红十字会的血液辐照准则(1999):  
(1)心血管外科手术;  
(2)切除外科手术;  
(3)先天性免疫缺陷;  
(4)造血干细胞移植;  
(5)胎儿;  
(6)新生儿;  
(7)因接受脏器移植免疫系统功能低下;  
(8)老人;  
(9)大出血、严重外伤。 
 
3 我国目前还没有明确的标准,但辐照血临床应用的数量在逐年增加。
 
四、需要辐照的血液成分
由于输血后GVHD是由免疫活性的淋巴细胞引起的,所以凡是含有活的淋巴细胞的所有血液制剂都需要辐照,除新鲜冰冻血浆外,全血、各种红细胞制剂及浓缩血小板、单采血小板,以及新鲜血浆,都需要进行辐照处理,以灭活淋巴细胞。粒细胞制品危险性最高,因其中含有大量新鲜淋巴细胞,推荐粒细胞制品在制备后立即辐照并输注,不得保存;HLA相合的单采血小板发生TA-GVHD的几率也较高,对非高危人群输注也应辐照表3为日本红十字会统计的1988年~1992年引起PT-GVHD的血液种类
 
五、辐照血国内外研究及应用情况   
1 辐照剂量
美国AABB规定辐照仪中心位置照射剂量为25Gy,辐照场中最小照射剂量不低于15Gy;日本JSBT要求照射剂量在15~50 Gy范围内,具体剂量根据血液制品不同而有所区别;欧洲学术委员会制定的照射剂量为25~40Gy。  
2 推广应用情况
美国大约有10%的血液经照射后使用。日本自1998年起全面推广,目前95%以上的血液进行照射。在一般输血中,只要供者与受者有血缘关系的情况,以及存在免疫缺陷或免疫抑制的病人,在国外辐照血已经作为常规输注。我国起步较晚,近些年已日益受到重视,卫生部已在2000年新修订的血站基本标准中将血液辐照仪列为中心血站的必须设备。目前已有不少血站购买血液辐照仪,开展辐照血服务。在接受BMT或PBSCT的病人中,国内辐照血也已经作为常规使用。但总体来说,我国还未引起足够重视,主要表现在:临床对TA-GVHD缺乏了解和足够的重视;尚需进行更多的辐照效果及对其他细胞损伤的实验室研究;急需建立全国统一的辐照血质量管理规范。
 
六、辐照血有效期
1 国外辐照血保存有效期
美国辐照红细胞制品有效期为辐照后28天,当已到原制品的有效期,则在原制品的有效期内;日本辐照血保存时间同原制品相同,都为21天。
2 我国辐照血保存有效期
北京血液中心是我国最先开展辐照血的血站,他们的研究结果表明:经25Gy、35Gy、45Gy辐照的全血在辐照后4℃保存35天、28天、21天,其红细胞活性及功能与未辐照组无差别,与未辐照组有同样好的临床疗效,即25Gy~45Gy辐照血有效期保存至采血后21天是完全可以的;经25Gy~50Gy剂量辐照的血小板的聚集、释放功能及低渗休克反应恢复率均与未辐照的普通血小板制品相似,可以与普通血小板保存相同的时间,即5天。  
现在国内的做法是血液辐照后立即使用,这在目前尚处于初步应用阶段是可行的,但随着应用量的增大,工作量逐渐加大,为了及时快速提供辐照血供应服务,可以考虑预先制备保存辐照血制品。目前关于辐照血的研究和临床应用日益增多,可望在积累各种辐照血研究和应用经验的基础上,制定出一个全国性的辐照血质量管理规范。
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